近年，异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH1）第132位精氨酸的错义突变常被发现于神经胶质瘤、急性骨髓性白血病等癌症细胞中，被认为与癌症的发生和转移有关 [1, 2]。因此，深入研究代谢酶IDH1对疾病治疗和药物开发具有重要意义。

代谢酶IDH1通过催化异柠檬酸的氧化脱羧反应生成a酮戊二酸（a-ketoglutarate，a-KG）和CO2，同时NADP+作为电子受体转变为NADPH。a-KG作为细胞内重要的代谢产物，不仅参与三羧酸循环和氨基酸的生成，还作为过氧化酶的辅助因子参与组蛋白、DNA和RNA甲基化水平的调节，从而参与细胞内的基因表达调控 [3, 4]。研究表明，代谢酶IDH1的错义突变使其获得新的酶活性将a-KG继续催化为羟戊二酸（2-hydroxyglutarate，2HG）。此代谢产物抑制细胞内a-KG依赖的过氧化酶活性，使细胞内甲基化水平升高，从而导致细胞内基因表达失调 [3]。

2019年初，清华大学医学院沈晓骅团队在Nucleic Acids Research上首次报道IDH1在小鼠胚胎干细胞内特异性地结合上千条mRNA转录本，这些转录本所编码的蛋白在功能上主要富集为染色质结构和转录调控、细胞周期调控、以及RNA加工[5]。不过代谢酶IDH1结合RNA的具体生物学功能仍需进一步的探索与验证。

近日，沈晓骅团队在Journal of Molecular Cell Biology（JMCB）发表了题为“IDH1 fine-tunes cap-dependent translation initiation”的研究成果，首次揭示代谢酶IDH1的新功能——促进5’ 帽子依赖的翻译起始过程。

代谢酶IDH1结合mRNA，并促进其翻译起始过程

首先，通过系统地鉴定和分析IDH1结合蛋白网络，作者发现，翻译相关因子在IDH1结合蛋白中显著富集。而多聚核糖体组分分离实验结果中，IDH1与多聚核糖体（由多个作为翻译机器的核糖体构成，参与活跃翻译过程）的共迁移现象，进一步说明IDH1与完整的翻译机器相互作用，暗示其可能参与翻译调控过程。

随后，作者利用CRISPR/Cas9系统构建了IDH1全长敲除的胚胎干细胞系。当IDH1敲除后，IDH1特异性结合转录本在多聚核糖体组分（翻译活跃组分）中的相对含量下降。同时，对核糖体在转录本RNA上的分布进行分析发现，IDH1敲除细胞中80S在翻译起始位点出现滞留。此外，在IDH1结合转录本的翻译起始位点下游，核糖体分布密度在IDH1全长敲除后有所下降，表明IDH1可能参与翻译起始过程的精密调控。

最后，为进一步确定代谢酶IDH1对翻译效率具有直接的调控作用，作者利用MS2-MCP系统使IDH1结合于荧光素酶转录本的3’UTR后，分别对其RNA稳定性、RNA表达水平、以及荧光素酶蛋白量进行检测。结果表明，IDH1的结合并不影响转录本的稳定性和表达水平，而是直接促进荧光素酶转录本的翻译效率。但IDH1对翻译的促进作用并不依赖于其本身的酶活性。此外，通过将不同的内部核糖体结合位点（internal ribosome entry site，IRES）引入荧光素酶报告系统，研究人员发现，IDH1介导的翻译促进作用仅限于传统的5’帽子依赖的翻译起始过程，对IRES介导的翻译过程无此影响。

代谢酶IDH1独立于其催化活性，直接促进5’帽子依赖的翻译起始过程

综上所述，本项研究首次揭示代谢酶IDH1的新功能，即IDH1可以独立于其酶活性，特异性结合RNA转录本，直接参与促进转录本翻译起始的微调过程。本项研究不仅为细胞内各维度调控网络间的交流互作理论提供了实验支持，拓展了研究者对代谢酶和基因表达调控网络的认识，还为癌症研究和药物开发领域提供了潜在靶点和新的思路。

文末惊喜：第一作者刘立超博士为本研究设计了创意封面，融合中国元素一笔一划描绘出IDH1的神奇力量。